Cercetătorii Facultății de Farmacie a Universității de Medicină și Farmacie ”Iuliu Hațieganu” (UMFIH) Cluj-Napoca derulează un proiect inovator, în premieră în România, de producere a medicamentelor folosind tehnologia de imprimare 3D.

Ioan Tomuță, profesor la Disciplina de Tehnologie Farmaceutică și Biofarmacie din cadrul Facultății de Farmacie, a explicat pentru Cluj24 că noua soluție are un avantaj major față de modul clasic de producere a tabletelor, și anume faptul că medicamentele imprimate 3D pot fi personalizate în funcție de pacient.

”Imprimarea 3D este o tehnologie de fabricare digitală, specifică secolului al XXI-lea, și este folosită pentru a fabrica, plecând de la o imagine digitală, diferite obiecte. Această tehnologie s-a dezvoltat mai ales în domeniul prototipării, al construcțiilor de mașini, dar studiile și cercetările din ultimii 10 ani au arătat că poate fi utilizată cu succes și în domeniul farmaceutic, adică la fabricarea medicamentelor.

Noi am început studiile acest domeniu în anii 2017-2018. Există mai multe tehnologii de imprimare 3D, iar cea pe care o folosim noi se numește modelare prin depunere de material topit, sau Fused Deposition Modeling (prescurtat FDM) în limba engleză.

Prin această tehnologie, fabricarea unui obiect are loc în două etape, prima etapă fiind fabricarea filamentului, iar în cea de- a doua, este etapa de imprimare propriu-zisă, care duce la obiectul dorit. În cazul nostru, obiectul de interes este o tabletă, o pastilă, pe scurt – o formă farmaceutică solidă pentru administrare orală”, a spus profesorul Tomuță.

Avantajul major al imprimării 3D în domeniul farmaceutic este că se poate modifica foarte ușor doza, deci cantitatea de substanță medicamentoasă dintr-o tabletă, funcție de necesitățile specifice ale pacientului.

Tehnologia 3D în farmacie

Acesta a explicat modul de funcționare al acestei tehnologii 3D în domeniul farmaceutic.

”În prototipare se pleacă de la filamente standard făcute cu diferite materiale termoplastice ca PLA (acid polilactic), nylon (poliamidă), PET (tereftalat de polietilenă), ABS etc. În domeniul farmaceutic, plecăm de la polimeri aprobați și folosiți curent de industria farmaceutică, cu care preparăm filamente încărcate cu diferite tipuri și procente de substanță medicamentoasă.

Procentele de încărcare diferă în funcție de caracteristicile substanței medicamentoase, astfel că, în anumite cazuri, am reușit fabricarea de filamente cu o încărcare  cu numai 5%, iar în altele, am reușit să ajungem la un conținut de substanță activă de 40-50% din masa filamentului.

În domeniul farmaceutic, noi ne fabricăm filamentele, facem amestecuri de substanțe medicamentoase cu diferiți polimeri farmaceutici, care să ne permită obținerea de filamente printabile,  adică ce prezintă proprietăți mecanice adecvate pentru folosirea lor în imprimarea 3D. Folosind aceste filamente, în etapa următoare preparăm produsul finit, și anume tableta.

Marele avantaj al imprimării 3D este flexibilitatea dozei pe tabletă obținută modificând doi parametri la imprimare, unul fiind  mărimea tabletei, de la un diametru de 3 mm până la 10 mm, iar cel de-al doilea este gradul de umplere a tabletei. Putem obține tablete cu grad de umplere diferit, de la 20% până la 80%”, a precizat cercetătorul clujean.

Acesta a arătat, de asemenea, că în laboratoarele Facultății de Farmacie s-a lucrat cu mai multe substanțe medicamentoase, printre care și furosemid, din care s-au putut realiza doze unitare cu un interval foarte mare de dozare, între 1 și 40mg/tabletă.

Aplicabilitate în pediatrie

”Unul dintre domeniile în care eu văd că imprimarea 3D poate fi utilizată cu succes este cel al pediatriei, deoarece la copii, în funcție de greutate și de vârstă, avem un interval foarte mare al dozelor necesare. Imprimarea 3D îmi permite să fac medicamente dedicate, personalizate nevoilor copilului, cu doza necesară, foarte repede, trebuie să modific la imprimată doar 2 parametri și, ulterior, imprimanta produce foarte repede, de exemplu, 10 unități sau 30 unități cu o doză de 5 mg. Pentru alt pacient, sau peste o săptămână, plecând de la același filament, pot să obțin foarte repede, modificând cei doi parametri, același număr de unități, sau tratamentul pe o lună, să spunem, tablete cu o altă doză de 15 mg, de exemplu. Acest lucru înseamnă o adaptare facilă a tratamentului la nevoile particulare ale pacientului, unul dintre dezideratele medicinei personalizate”, a subliniat profesorul Ioan Tomuță.

Medicamente la comandă, în funcție de pacient

Cercetătorul UMFIH a menționat că, prin noua tehnologie 3D se pot fabrica medicamente la comandă în funcție de pacient.

”Dacă avem 3 pacienți în salon, de exemplu, pentru fiecare se pot face medicamente personalizate, în funcție de greutate, de vârstă, de bolile asociate, deci se poate personaliza foarte bine tratamentul. În cazul tabletelor produse prin metoda clasică nu avem această flexibilitate în doză, ceea ce este un neajuns mai ales în domeniul pediatric”, a mai spus Tomuță.

Potrivit acestuia, cercetătorii UMFIH sunt, în momentul de față în faza de teste, de cercetări, având, în această etapă, studii prin care au demonstrat că pot asigura o flexibilitate foarte mare în dozare.

De asemenea, aceștia pot garanta calitatea produsului, în condițiile în care, la nivel de industrie, pe orice serie de medicament comercializat, înainte de a fi pusă pe piață, se face o analiză a produsului finit care include o baterie de teste, începând de la identificare de substanță medicamentoasă, până la dozarea substanței medicamentoase și dizolvarea sau cedarea in vitro.

”Toate aceste teste durează un timp destul de lung și au costuri ridicate. Noi lucrăm, cam de 15 ani, în domeniul dezvoltării și validării de metode nedistructive, rapide, bazate pe spectrometrie, pentru caracterizarea farmaceutică a comprimatelor, pe care le propunem ca alternative la metodelor de control utilizate de industrie în prezent.

Practic, din spectrul NIR (infraroșu apropiat) sau Raman al unei tablete putem spune dacă aceasta are doza prescrisă de substanță medicamentoasă, are rezistența mecanică adecvată și cedează substanța medicamentoasă conform unor parametri prestabiliți. Avem multe studii publicate în acest domeniu, făcute pe comprimate clasice. În momentul de față ne concentrăm să vedem cum pot fi aplicate aceste metode la controlul calității medicamentelor fabricate prin imprimare 3D.

Metode de analiză în farmacii

Dorim ca peste câțiva ani, într-o farmacie să fie disponibile aceste metode simple și nedistructive de analiză, adică după ce fabrici medicamentul prin imprimare 3D, pentru controlul calității produsului finit să nu fie necesare analize clasice de laborator, care sunt complexe și durează trei zile, ci analize care durează un minut, adică înregistrezi spectrul în infraroșu sau Raman al tabletei și din spectrul obținut poți să spui dacă tableta respectivă este de calitatea corespunzătoare (are doza de substanță stabilită și cedează substanța medicamentoasă cu viteza dorită).

Practic, primești efectiv pe loc confirmarea că produsul este de calitate. Pentru a demonstra fezabilitatea practică a ceea ce v-am spus mai devreme (flexibilitatea în dozare, cât și metodele rapide nedistructive pentru controlul calității medicamentelor fabricate prin imprimare 3D), suntem în discuții cu Spitalul de Pediatrie nr. 2 Cluj-Napoca, cu directorul medical și cu farmacista șefă de la farmacia spitalului, să depunem un proiect de cercetare în parteneriat”, a mai afirmat Ioan Tomuță.

Medicamente 3D într-un an

Întrebat când estimează că primele tablete imprimate 3D la Facultatea de Farmacie ar putea să fie livrate Spitalului de Pediatrie, cercetătorul a răspuns că este vorba despre parcurgerea mai multor etape.

”Întâi trebuie să se facă un studiu-pilot în care să se demonstreze fezabilitatea, iar pentru a putea administra medicamentele la pacienți avem nevoie de aprobarea unui studiu clinic.

Dacă reușim să obținem finanțare, fie guvernamentală fie privată, eu cred că într-un an de la demararea studiului putem să avem medicamente imprimate 3D pe care să le administrăm pacienților. Eu văd o mare aplicabilitate în pediatrie și chiar discutam cu colegii de la pediatrie ce substanțe medicamentoase să utilizăm în studiile noastre, care sunt prescrise de medicii pediatri.

De exemplu, acid ursodeoxicolic, furosemid, propranolol sau carbamazepină. La carbamazepină, pentru a ține sub control simptomele pacienților cu epilepsie, doza trebuie foarte bine adaptată la particularitățile pacientului. Un copil, pe lângă evoluția bolii, are evoluția lui normală în ceea ce privește înălțimea și greutatea, astfel că pentru un tratament medicamentos eficient, doza care se administrează ar trebui adaptată în funcție de acești parametri.

Într-un scenariu ipotetic, în urma discuției între medic și farmacist, se stabilește care trebuie să fie doza unitară și profilul de cedare a substanței medicamentoase, iar noi putem să fabricăm rapid medicamentele cu caracteristicile dorite.

De ce am amintit și de profilul de cedare, deoarece prin imprimare 3D putem să modificăm și profilul de cedare, de exemplul putem să facem tablete cu cedare imediată, ceea ce însemnă dizolvarea tabletei și absorbția substanței medicamentoase imediat după administrare, de exemplu cedare în maxim 30 de minute, sau putem să întârziem cedarea astfel încât aceasta să aibă loc pe parcursul a 12 sau 24 de ore.

Această modificare a vitezei de cedare se practică la medicamentele care au timp de înjumătățire scurt. Modificând viteza de cedare din forma farmaceutică, nu mai trebuie să iei o tabletă de două sau de trei ori pe zi, ci este suficient să iei o singură dată pe zi”, a mai explicat Ioan Tomuță.

Aparatură performantă

Laboratoarele Facultății de Farmacie din cadrul UMFIH Cluj-Napoca sunt dotate cu aparatură de ultimă generație, foarte performante, pentru prepararea de filamente și tablete prin imprimare 3D.

”Pentru obținerea filamentelor cu substanță medicamentoasă, avem două extrudere termoplastice, dintre care unul mai vechi și unul mult mai performant, achiziționat printr-un proiect de modernizare a infrastructurii. Cel performant este un extruder cu dublu șurub și 5 zone de încălzire, care ne permite să controlăm temperatura pe tot domeniul de extrudare și  să realizăm un gradient de temperatură.

Dublul șurub și  gradientul de temperatură ajută la omogenizarea eficientă a amestecului topit și la obținerea de filamente de o calitate mai bună. Apoi, pe partea de imprimare 3D, avem două imprimante, una mai veche și una mai nouă și modernă, aceasta din urmă având două capete de imprimare.

Aceasta ne permite să imprimăm în același timp două filamente, cu două substanțe medicamentoase și putem, în aceeași tabletă, imprima prima dată o substanță medicamentoasă cu o anumită doză și imediat să imprimăm și a doua substanță medicamentoasă cu o doză diferită. Al doilea avantaj al imprimantei noi este că cele două capete de imprimare sunt mult mai ușor demontabile”, a mai arătat profesorul de la Disciplina de Tehnologie Farmaceutică și Biofarmacie.

Potrivit acestuia, grupul de cercetare la Facultatea de Farmacie a UMFIH Cluj-Napoca este singurul din facultățile de farmacie din România care lucrează în domeniul imprimării 3D medicamentelor, și care are colaborări cu instituții din străinătate: din Budapesta (Ungaria), Graz (Austria), Gent (Belgia) și Santiago de Compostela (Spania).

Profesia de farmacist, mult mai vastă decât se crede

Ioan Tomuță a clarificat și percepția despre profesia de farmacist care există la nivelul societății, susținând că imaginea este ”puțin deformată”.

”Cam 80-90% din populație vede doar farmacistul în halat alb din farmacie, dar aceasta este numai o parte a profesiei de farmacist. Există și alte domenii în care se poate exercita profesia de farmacist, cum este cel al fabricării medicamentelor sau al dezvoltării medicamentelor.

Iar partea de fabricare a medicamentelor are foarte multe aspecte. Noi, la Facultatea de Farmacie din Cluj-Napoca avem două programe post-universitare pe acest domeniu, avem un program de masterat în limba engleză de industrie farmaceutică și un program de rezidențiat în industrie farmaceutică.  Iar după ce urmează unul dintre aceste programe, farmacistul devine specialist în fabricarea medicamentului cu toate aspectele sale, de la dezvoltare și autorizare, până la controlul calității pentru punerea pe piață.

Domeniul farmaceutic este unul dintre cele mai reglementate domenii economice, iar orice medicament care este comercializat trebuie să aibă autorizație de punere pe piață, care se obține în urma depunerii și evaluării unui dosar la Agenția Națională a Medicamentului și Dispozitivelor Medicale, în România, sau autorităților similare de reglementare în domeniul medicamentului, în alte țări. Întocmirea acestui dosar, partea care se referă la fabricare,  este realizată în special de farmaciști.

Un alt domeniu este cel de fabricare propriu-zisă a medicamentului, în care diferite tehnologii sunt folosite pentru a produce medicamente. Orice produs comercializat se obține printr-un proces tehnologic de fabricație optimizat și validat, iar supervizarea fabricației curente este realizată de asemenea în special de farmaciști.

Și urmează domeniul de analiză sau de control al calității medicamentului, deoarece orice medicament, înainte de a fi pus pe piață, trebuie să fie controlat, să se verifice dacă îndeplinește condițiile de calitate din specificația inclusă dosarul de autorizare. Totodată, în industria farmaceutică există și domeniul de asigurarea calității, unul extrem de complex acoperit tot de farmaciști. Mulți absolvenți ai Facultății de Farmacie din Cluj profesează în industria farmaceutică.

Avem, de asemenea, absolvenți care au lucrat sau lucrează în agențiile de reglementare, atât din România, cât și la Agenția Europeană a Medicamentului, sau la agenții din alte țări europene cum este Norvegia. Dacă te specializezi pe partea de industrie farmaceutică, poți să lucrezi în orice țară din Europa fără nicio problemă.

Avantajul față de farmacia comunitară este că nu trebuie să cunoști limba locală, pentru că în industria farmaceutică, dacă știi limba engleză, e suficient, aceasta fiind utilizată în companiile multinaționale. Apoi avem și domeniul cercetării farmaceutice. Cercetarea în România se poate face în special în universități, dar și în unele institute de cercetare sau în departamentele de dezvoltare ale fabricanților de medicamente”, a conchis Ioan Tomuță.